愛媛大学先端研究院プロテオサイエンスセンター病理学部門中村貴紀助教、増本純也教授、澤崎達也教授の研究グループは、東京大学医科学研究所武川睦寛教授、大阪大学先端モダリティ・DDS研究センター岡田雅人特任教授、同数理・データ科学教育研究センター鈴木貴特任教授（常勤）、本学大学院医歯学総合研究科松本雅記教授、東京科学大学生命理工学院生命理工学系（神奈川県立がんセンター兼任）越川直彦教授らとの共同研究で、栄養シグナル伝達の中心的役割を担うタンパク質複合体mTORC1（注1）の活性制御機構を解明することに成功しました。

mTORC1は、アミノ酸経路及びインスリン経路（AKT-TSC1/2-Rheb）によってリソソーム（注2）膜上で活性化し、体内の栄養状態に応じて、生体成分であるタンパク質、脂質、核酸などを合成するか、または分解するかを決定し、生命の恒常性維持を担います。mTORC1の機能破綻はがんや糖尿病など代謝性疾患を惹起するため、mTORC1の活性化は厳密に制御されますが、その詳細な分子機構は不明な点が多く残されています。今回本研究グループは、近接ビオチン標識（Lyso BioID）（注3）などの実験手法と理論手法（数理解析）を駆使して、mTORC1シグナル経路の統合的理解を目指しました。その結果、インスリン刺激に伴うAKTキナーゼは、細胞内アミノ酸濃度に関係なく活性化されましたが、低アミノ酸レベルでは、AKTの基質分子でmTORC1経路のブレーキ役となるTSC2が、リソソーム膜上で脱リン酸化酵素PP2Aによって選択的に脱リン酸化されることを新たに見出しました。この脱リン酸化反応は、mTORC1がアミノ酸及びインスリンを同時に感知した場合のみ活性化することを保証する分子機構の1つであることを明らかにしました。さらに、結節性硬化症（指定難病158）及びがん症例の中に、TSC2のPP2A結合能を消失する遺伝子変異を見出しており、PP2A-TSC2によるmTORC1経路のブレーキ機能が破綻すると、上記のTSC2関連疾患の発症を惹起することも解明しました。
本研究成果は、9月2日10時（米国東部時間）に、米国の国際科学雑誌「Life Science Alliance」に掲載されました。

【用語解説】

（注1）mTORC1（mammalian target of Rapamycin, complex 1）
種を超えて高度に保存されるmTORキナーゼ（リン酸化酵素）とRAPTOR, mLST8などの制御分子から構成されるタンパク質複合体で、Ragulator-RagA/Cによってリソソーム膜表面に移行した後にRheb GTPaseによって活性化されます。

（注2）リソソーム
細胞内小器官（オルガネラ）の1つで、その内部には消化酵素群を内包するのでタンパク質分解の場となっています。また近年はリソソーム膜表面上でmTORC1の活性化が起こるなど細胞内シグナル伝達の場として注目されています。

（注3）Lyso-BioID（proximity-dependent biotin identification for lysosomal proteins）
愛媛大学プロテオサイエンスセンターで開発されたビオチン標識酵素AirIDを活用して、リソソーム膜上に分布するタンパク質を網羅的にビオチン標識して質量分析により同定する手法。

研究内容の詳細

体内栄養状態を感知するmTORC1経路の活性制御機構を解明－リソソーム膜上におけるTSC2の選択的脱リン酸化がmTORC1の活性を厳密に制御する－（PDF：3MB）

論文情報

【掲載誌】Life Science Alliance
【論文タイトル】Amino acid-dependent TSC2 dephosphorylation by lysosome-PP2A regulates mTORC1 signaling transduction
【著者】Takanori Nakamura*, Shigeyuki Nada, Masaki Matsumoto, Nuha Loling Othman, Hidetaka Kosako, Kazuki Ikeda, Naohiko Koshikawa, Junya Masumoto, Tatsuya Sawasaki, Mutsuhiro Takekawa, Takashi Suzuki*, and Masato Okada*
*共責任著者：中村 貴紀、 鈴木 貴、 岡田 雅人
【doi】10.26508/lsa.202503206

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