神経系を起点とするオートファジー・寿命制御ネットワークを解明－神経系のMML-1が全身の老化を制御する－
研究成果のポイント
- 寿命延長の重要な転写因子※1MML-1が、個体老化の制御において、どの組織での働きが重要なのか不明であったが、今回、「神経系」におけるMML-1の活性が重要であることを発見。
- 神経系のMML-1が全身のオートファジー※2やペルオキシダーゼ※3を活性化することで寿命が伸びることが明らかに。
- ヒトの健康寿命延長や加齢性疾患の治療への応用が期待される。
大阪大学大学院生命機能研究科の大学院生・塩田達也さん（細胞内膜動態研究室）、吉森保教授（生命機能研究科細胞内膜動態研究室/医学系研究科遺伝学）、奈良県立医科大学医学部医学科生化学講座の中村修平教授らの研究グループは、モデル生物線虫※4を用いて、寿命延長に必須な神経系を起点としたオートファジー制御ネットワークを世界で初めて明らかにしました（図1）。
図1
線虫を含む様々な生物種において、生殖機能の低下により寿命が伸びることが知られています。この分子メカニズムはよく分かっていませんでしたが、研究グループの中村らは、以前の研究で生殖細胞欠損に応じて活性化し、寿命延長の鍵を握る因子として転写因子MML-1を同定していました（Nakamura et al., Nat Commun, 2016）。MML-1は細胞内分解システムとして知られるオートファジーを活性化することで寿命の延長に必須の働きをしますが、どの組織のMML-1の働きが重要なのか、どのようにオートファジーを活性化し、個体の寿命を制御するのかなどよく分かっていませんでした。
今回、研究グループは、線虫を用いて寿命延長におけるMML-1の組織特異的な解析を行い、神経系のMML-1の活性化が全身の老化抑制・寿命延長に必須の働きをもつことを見出しました。さらに、神経系MML-1を起点とした全身でオートファジーの活性を制御する組織間ネットワークを明らかにしました。今後、神経系の転写因子MML-1を起点とする本ネットワークの理解が進むことで、健康寿命延長や加齢性疾患の治療への応用につながる可能性があります。
本研究成果は、米国科学誌「Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America」に、2023年9月19日に公開されました。
なお、本研究は、大阪大学大学院医学系研究科神経内科学の池中建介助教、望月秀樹教授、東京工業大学科学技術創成研究院の藤田尚信准教授、本学大学院医歯学総合研究科の神吉智丈教授、立教大学理学部の岡敏彦教授、Max Planck Institute for Biology of Ageing, Adam Antebi教授との共同研究で行われました。
【用語解説】
※1 転写因子
複数の遺伝子の発現を制御するタンパク質のこと。DNA上の特定の配列に結合して、その近傍に書き込まれた遺伝子のRNAへの転写を促進したり抑制したりする機能を有する。
※2 オートファジー
細胞内のタンパク質や構造体をオートファゴソームと呼ばれる脂質二重膜で包み込み、リソソーム（多量の消化酵素をもつ細胞小器官）と融合することで内容物を分解・除去する機構のこと。
オートファジーの異常は神経変性疾患や2型糖尿病などの重篤な疾患を引き起こすほか、老化にまで影響することが近年の研究で分かってきている。
※3 ペルオキシダーゼ
過酸化水素（H2O2）の分解を担う酸化還元酵素の一種。細胞内の活性酸素を除去する生体防御機構の一端を担っている。
※4 線虫
正式にはCaenorhabditis elegansと呼ばれる線形動物の一種。体長は1mmほどで、体が透明であることから生きたまま細胞の中を観察することが可能であり、モデル生物として広く利用されている。神経系や腸、筋肉、皮膚などの高度な組織を有しているにも関わらず、寿命が約20日と短いため、老化・寿命の研究に適している。
研究内容の詳細
神経系を起点とするオートファジー・寿命制御ネットワークを解明－神経系のMML-1が全身の老化を制御する－（PDF：844MB）
論文情報
【掲載誌】Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
【論文タイトル】Neuronal MML-1/MXL-2 regulates systemic aging via glutamate transporter and cell non-autonomous autophagic and peroxidase activity
【著者】Tatsuya Shioda, Ittetsu Takahashi, Kensuke Ikenaka, Naonobu Fujita, Tomotake Kanki, Toshihiko Oka, Hideki Mochizuki, Adam Antebi, Tamotsu Yoshimori*, Shuhei Nakamura* （*責任著者）
【doi】10.1073/pnas.2221553120
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